Toh, la vitamina D è anti-cancro
Interessantissimi i risultati di una poderosa ricerca americana apparsa (in dicembre) su International Osteoporos, segnalataci dal dottor Carlo Zanolini. Mostra che le donne in menopausa traggono grandi benefici dall’assunzione di Calcio e Vitamina D.
Si tratta di molecole che, se prese per 5 anni (1 grammo di calcio e 400 unità di vitamina D) prevengono l’osteoporosi. Le protagoniste dello studio, condotto dal Cancer Research Center di Seattle, hanno avuto pochissime fratture dell’anca, a differenza di quelle reclutate nel gruppo placebo.
Non solo. Le donne coinvolte nella ricerca sono state 36.282 e seguite per sette anni, al termine dei quali non si sono registrati disturbi cardiocircolatori ma si è notata una diminuzione dei tumori in generale, e al seno in particolare, rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, sul fronte prevenzione cancro, i ricercatori sono prudenti: “Si tratta di percentuali non significative e meritevoli di ulteriori approfondimenti”.
In realtà, su un’altra rivista, Plos One, (lavoro pubblicato in gennaio) ricercatori americani del New Jersey hanno confermato su cellule in vitro quanto incidentalmente scoperto dai colleghi di Seattle. E cioè che un analogo della vitamina D riesce ad arrestare la proliferazione da carcinoma mammario.
Non ci stupiamo di questi lavori, conosciamo già le proprietà differenzianti della vitamina D specie se usata in sinergia con altre molecole, riflettiamo piuttosto sulla prevenzione dell’osteoporosi. Osserva il dottor Carlo Zanolini che è diffusa l’opinione che “l’assunzione di calcio e vitamina D preventiva sia utile solo fino all’adolescenza e in menopausa sia inutile. Questo lavoro dimostra tutt’altro”.
Non vorrei abituarvi a pensar male però, purtroppo, abbiamo già visto fino a che punto si spingano i promoter di certe pillole. La ginecologa Rossella Nappi da Pavia, nella foga di raccomandare la Tos, terapia ormonale sostitutiva in menopausa, rispondendo a una giornalista del Corriere, in luglio, ha detto che “Sì la Tos potrebbe causare il tumore al seno, ma non c’è da preoccuparsi, perché sarebbe il tipo ormonosensibile che è quello meno grave”.
Lasciamo alla dottoressa tutte le pilloline che scatenano il tumore ormonosensibile. Per prevenire l’osteoroposi preferiamo quest’altro che, (toh… ), ha l’ effetto collaterale opposto, anziché provocarlo, il tumore al seno, lo evita: la coppia calcio e vitamina D.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23070539
Cytotechnology. 2013 May;65(3):457-65. doi: 10.1007/s10616-012-9500-z. Epub 2012 Oct 16.
Synergistic effect of retinoic acid and vitamin D analog EB1089-induced apoptosis of hepatocellular cancer cells.
Zhang J, Zhang H, Zhang X, Yu Z.
Source
Department of Oncology, Beijing Army General Hospital, No. 5, Nanmencang Ro., Beijing, 100700, China.
Abstract
Previous report showed that leukemia cells’ differentiation could be induced by retinoic acid (RA), and prostate cancer cells’ proliferation could be inhibited by Vitamin D or its analog. This study aimed to examine whether RA and vitamin D analog EB1089 have synergistic effect on hepatocellular cancer cells’ apoptosis. The hepatocellular cancer cell lines’ viability was determined by MTT method after treating by RA and EB1089 alone or in combination, cell cycle of SSMC-7721 cell analyzed by FACS, mitochondrial membrane potential of SSMC-7721 under different treatments were detected using MitoTracker Red CMXRos. TUNEL analysis was also used for cell apoptosis detection. Real time-PCR and Western Blot assay were used to detect the expression of Bcl-2 and Bax. Moreover, hepatocellular cancer model was developed by subcutaneously (S.C.) challenging H22 cells to nude mice. In the combination group (10 μmol/L RA, 10 nmol/L EB1089), the viability of hepatocellular cancer cells decreased significantly compared with drugs used alone (P < 0.05). From the TUNEL analysis, SSMC-7721 cells have a higher apoptotic ratio in the combined drug group than in the groups for which the drugs were used separately. In a hepatocellular cancer model, the tumor weight of H22 tumor bearing mice was more reduced in the combined drug treated group when compared to the groups for which the drugs were used alone (P < 0.05), in addition, significantly prolonged survival was observed. Combination of RA and EB1089 exert synergistic growth inhibition and apoptosis induction on hepatocellular cancers cells.
Cytotechnology. maggio 2013, 65 (3) :457-65. doi: 10.1007/s10616-012-9500-z. Epub 2012 Nov 16.
Effetto sinergico di acido retinoico e vitamina D analogico EB1089-indotta l'apoptosi delle cellule del cancro epatocellulare.
Zhang J , Zhang H , Zhang X , Z Yu .
Fonte
Dipartimento di Oncologia, Pechino Army General Hospital, No. 5, Ro Nanmencang., Pechino, 100700, Cina.
Astratto
La precedente relazione ha mostrato che la differenziazione delle cellule leucemiche potrebbe essere indotta dall' acido retinoico (RA), e la proliferazione delle cellule tumorali potrebbe essere inibita dalla vitamina D o dal suo analogo. Questo studio mira a valutare se RA e l'analogo della vitamina D EB1089 hanno effetto sinergico sulla apoptosi delle cellule tumorali epatocellulari. Redditività Le linee di cellule di cancro epatocellulare "è stato determinato con il metodo MTT dopo il trattamento con RA e EB1089 da soli o in combinazione, il ciclo cellulare delle cellule SSMC-7721 sono state analizzate da FACS, i potenziali di membrana mitocondriale di SSMC-7721 in diversi trattamenti sono stati rilevati utilizzando MitoTracker Red CMXRos. L'analisi TUNEL è stato utilizzata anche per la rilevazione dell' apoptosi cellulare . Il real time-PCR e Western Blot test sono stati utilizzati per rilevare l'espressione di Bcl-2 e Bax. Inoltre, il modello di carcinoma epatocellulare è stato sviluppato da sottocutanea (SC) sfidando H22 cellule di topi nudi. Nel gruppo di combinazione (10 mmol / L RA, 10 nmol / L EB1089), la vitalità delle cellule del cancro epatocellulare è diminuita in modo significativo rispetto ai farmaci usati da soli (P <0.05). Dall'analisi TUNEL, ssmc-7721 le cellule hanno un rapporto apoptotico nel gruppo farmaco combinato, rispetto ai gruppi per cui sono stati usati i farmaci separatamente. In un modello di cancro epatocellulare, il peso del tumore H22 topi affetti da tumore è più ridotta nel gruppo trattati farmaco combinato rispetto ai gruppi per i quali sono stati utilizzati i soli farmaci (P <0,05), in aggiunta, una sopravvivenza significativamente prolungata è stata osservata. La combinazione di RA e EB1089 esercita sinergicamente l'inibizione della crescita e l'induzione di apoptosi in cellule tumori epatocellulari.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23436065
Mol Biol Rep. 2013 Apr;40(4):2763-8. doi: 10.1007/s11033-012-1925-0. Epub 2013 Feb 23.
Synergistic effect and mechanism of vitamin A and vitamin D on inducing apoptosis of prostate cancer cells.
Sha J, Pan J, Ping P, Xuan H, Li D, Bo J, Liu D, Huang Y.
Source
Department of Urology, Renji Hospital, School of Medicine, ShanghaiJiaotong University, Shanghai, 200001, China.
Abstract
To explore the mechanism and synergistic effect of vitamin A and vitamin D in inducing apoptosis of prostate cancer cells. The cell proliferation activity was determined by MTT assay. The proportion of apoptotic cells was analyzed by FACS and fluorescence intensity. TUNEL was used to evaluate vitamin A and vitamin D's induction of apoptosis in prostate cancer cells. The protein and mRNA expression level of Cyclin D1 and Bax were determined by real time-PCR and western blot. The results of MTT showed vitamin A and vitamin D's inhibition on proliferation ratio in prostate cancer cells is time and concentration dependent. FACS and fluorescence intensity analysis proved that the proportion of apoptotic cells increased after vitamin A and vitamin D treatment. TUNEL showed vitamin A and vitamin D induced prostate cancer cells apoptosis. The combination of vitamin A and vitamin D markedly enhanced the expression of Bax and reduced the expression of Cyclin D1 by real time-PCR and western blot assay. In conclusion, vitamin A and vitamin D could synergistically induce apoptosis in prostate cancer cells.
Mol Biol Rep. 2013 Apr; 40 (4) :2763-8. doi: 10.1007/s11033-012-1925-0. Epub 2013 Feb 23.
Effetto sinergico e meccanismo della vitamina A e della vitamina D sull induzione all'apoptosi delle cellule tumorali.
Sha J , J Pan , Ping P , H Xuan , Li D , J Bo , Liu D , Huang Y .
Fonte
Dipartimento di Urologia, Ospedale Renji, Facoltà di Medicina, Università ShanghaiJiaotong, Shanghai, 200001, Cina.
Astratto
Per esplorare il meccanismo e l'effetto sinergico della vitamina A e la vitamina D nell'indurre apoptosi delle cellule tumorali. L'attività di proliferazione cellulare è stata determinata mediante saggio MTT. La percentuale di cellule apoptotiche è stato analizzato mediante FACS e l'intensità di fluorescenza. TUNEL è stato utilizzato per valutare la vitamina A e la vitamina D's induzione di apoptosi nelle cellule tumorali della prostata. Il livello di espressione della proteina e mRNA di ciclina D1 e Bax sono stati determinati mediante real time-PCR e western blot. I risultati hanno mostrato di MTT vitamina A e la vitamina inibizione D's sul rapporto di proliferazione delle cellule del cancro della prostata è il tempo e dipendente dalla concentrazione. FACS e analisi di fluorescenza hanno dimostrato che la percentuale di cellule apoptotiche sono aumentate dopo il trattamento con la vitamina A e la vitamina D. TUNEL ha mostrato che la vitamina A e la vitamina D hanno indotto all'apoptosi le cellule cancro alla prostata. La combinazione di vitamina A e di vitamina D hanno marcatamente aumentato l'espressione di Bax e ridotto l'espressione di ciclina D1 mediante real time-PCR e analisi western blot. In conclusione, la vitamina A e la vitamina D potrebbero sinergicamente indurre apoptosi in cellule di cancro della prostata.
Endocr Relat Cancer. 2013 Jan 14. [Epub ahead of print]
Antineoplastic effects of 1,25(OH)2D3 and its analogs in breast, prostate and colorectal cancer.
Leyssens C, Verlinden L, Verstuyf M.
Source
C Leyssens, Departement of Clinical and Experimental Medicine, KU Leuven, Leuven, Belgium.
Abstract
The active form of vitamin D3, 1,25(OH)2D3, is mostly known for its important functions to maintain calcium and phosphate homeostasis. However, next to its classical effects on bone, kidney and intestine, 1,25(OH)2D3 also exerts antineoplastic effects on various types of cancer. The use of 1,25(OH)2D3 itself as treatment against neoplasia is hampered by its calcemic side effects. Therefore, 1,25(OH)2D3-derived analogs were developed that are characterised by lower calcemic side effects and stronger antineoplastic effects. This review mainly focuses on the role of 1,25(OH)2D3 in breast, prostate and colorectal cancer and on the underlying signalling pathways. 1,25(OH)2D3 and its analogs inhibit proliferation, angiogenesis, migration/invasion, induce differentiation, apoptosis and are able to sensitize cancer cells to cryoablation and chemotherapy in vitro and in vivo. Moreover, prostaglandin synthesis and Wnt/b-catenin signalling are also influenced by 1,25(OH)2D3 and its analogs. Human studies indicate an inverse association between serum 25(OH)D3 values and the incidence of certain cancer types. Given the literature, it appears that the epidemiological link between vitamin D3 and cancer is the strongest for colorectal cancer, however more intervention studies and randomized placebo-controlled trials are needed to unravel the beneficial dose and anti-cancer effects of 1,25(OH)2D3 and its analogs.
Endocr Relat Cancro. 2013 Gen 14. [Epub ahead of print]
Effetti antineoplastici di 1,25 (OH) 2D3 ei suoi analoghi in seno, della prostata e il cancro del colon-retto.
Leyssens C , Verlinden L , M Verstuyf .
Fonte
C Leyssens, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, KU Leuven, Leuven, Belgio.
Astratto
La forma attiva della vitamina D3, 1,25 (OH) 2D3, è conosciuto soprattutto per le sue importanti funzioni di mantenere l’omeostasi del calcio e fosfato. Tuttavia, accanto ai classici effetti sul tessuto osseo, rene e nell’intestino, 1,25 (OH) 2D3 esercita anche effetti antineoplastici su vari tipi di cancro. L’uso di 1,25 (OH) 2D3 stesso come trattamento contro neoplasia è ostacolata dai suoi effetti collaterali calcemici. Pertanto, 1,25 (OH) 2D3-derivati analoghi sono stati sviluppati che sono caratterizzati da effetti collaterali e minori calcemici forti effetti antineoplastici. Questa recensione si concentra principalmente sul ruolo della 1,25 (OH) 2D3 nel seno, della prostata e il cancro del colon-retto e sulle vie di segnalazione sottostanti. 1,25 (OH) 2D3 e dei suoi analoghi inibiscono la proliferazione, angiogenesi, migrazione / invasione, indurre la differenziazione, l’apoptosi e sono in grado di sensibilizzare le cellule tumorali a crioablazione e chemioterapia in vitro e in vivo. Inoltre, la sintesi delle prostaglandine e Wnt / b-catenina segnalazione sono influenzati anche dalla 1,25 (OH) 2D3 ei suoi analoghi. Gli studi indicano un’associazione inversa tra livelli sierici di 25 (OH) D3 valori e l’incidenza di alcuni tipi di cancro. Data la letteratura, sembra che la correlazione epidemiologica tra la vitamina D3 e il cancro è il più forte per il cancro del colon-retto, studi di intervento per quanto più e randomizzati controllati con placebo sono necessari per svelare la dose utile e effetti anti-cancro di 1,25 (OH ) 2D3 e suoi analoghi.
Hepatogastroenterology. 2013 Jan 9;60(126). doi: 10.5754/hge121003. [Epub ahead of print]
Tumor-suppressive effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 in gastric cancer cells.
Bao A, Li Y, Tong Y, Zheng H, Wu W, Wei C.
Abstract
It has been previously demonstrated that vitamin D acts as a prognostic indicator of gastric cancer and may be correlated with the incidence risk of gastric cancer. However, the effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on the apoptosis of human gastric cancer cells is unclear. The aim of this study was to determine whether 1,25-dihydroxyvitamin D3 induced the cellular apoptosis of BGC-823 gastric cancer cells and to determine the potential mechanism of action. We demonstrate that 1,25-dihydroxyvitamin D3 induced the apoptosis of gastric cancer cells via the processing of PARP and cleavage of caspase 3. Additionally, an increase in BAX expression and a decrease in ERK1/2 and AKT phosphorylation were associated with 1,25-dihydroxyvitamin D3-induced apoptosis. The mRNA expression levels of VDR, CYP24A1, and p21 were increased significantly following 1,25-dihydroxyvitamin D3 treatment. These findings suggest that 1,25-dihydroxyvitamin D3 exerts tumor-suppressive effects on BGC-823 human gastric cancer cells.
Hepatogastroenterology. 2013 Gen 9; 60 (126). doi: 10.5754/hge121003. [Epub ahead of print]
Tumore-soppressive effetti della 1,25-diidrossivitamina D3 in cellule di cancro gastrico.
Bao A , Li Y , Y Tong , Zheng H , W Wu , Wei C .
Astratto
È stato precedentemente dimostrato che la vitamina D agisce come indicatore prognostico di cancro gastrico e può essere correlato con il rischio di incidenza di cancro gastrico. Tuttavia, l’effetto della 1,25-diidrossivitamina D3 sulla apoptosi di cellule umane di cancro gastrico è chiaro. Lo scopo di questo studio era di determinare se 1,25-diidrossivitamina D3 indotto l’apoptosi cellulare delle cellule gastriche BGC-823 cancro e per determinare il potenziale meccanismo di azione. Dimostriamo che la 1,25-diidrossivitamina D3 induce l’apoptosi delle cellule di cancro gastrico attraverso l’elaborazione di PARP e clivaggio della caspasi 3. Inoltre, un aumento dell’espressione BAX e una diminuzione ERK1 / 2 e la fosforilazione di AKT erano associati con 1,25-diidrossivitamina D3 apoptosi indotta. I livelli di espressione di mRNA di VDR, CYP24A1, e p21 sono stati aumentati in modo significativo dopo il trattamento 1,25-diidrossivitamina D3. Questi risultati suggeriscono che la 1,25-diidrossivitamina D3 esercita tumore-soppressive effetti BGC-823 cellule umane di cancro gastrico.
Anticancer Agents Med Chem. 2013 Jan 1;13(1):126-39.
The Anti-cancer Actions of Vitamin D.
Chiang KC, Chen TC.
Source
Boston University School of Medicine, M-1022, 85 E. Newton Street, Boston, MA 02118 USA. taichen@bu.edu.
Abstract
Vitamin D3 is biologically inert. To become active, it requires two successive hydroxylation steps catalyzed by two cytochrome P450 enzymes, first to synthesize the pro-hormone 25-hydroxyvitamin D3 [25(OH)D3] and then the active hormone 1α,25- dihydroxyvitamin D3 [1α,25(OH)2D3]. 1α,25(OH)2D3 has high affinity for the vitamin D receptor (VDR), a transcription factor and a member of the steroid receptor superfamily. Through VDR, 1α,25(OH)2D3 regulates more than 200 genes in mammals, including those involved in the calcium and phosphorus homeostasis, immune function, reproduction, cardiovascular, central nerve system, inflammation, angiogenesis, and cellular proliferation, differentiation and apoptosis. Due to its versatile roles in maintaining and regulating normal cellular phenotypes and functions, 1α,25(OH)2D3 has been implicated as an anti-cancer agent. In fact, ecological and epidemiologic data have linked vitamin D deficiency with the incidence and mortality of many types of cancer. More importantly, in vitro and in vivo animal model studies have clearly demonstrated the anti-tumor effects of vitamin D. In this review, we describe the anticancer actions of vitamin D, with special emphasis on different pathways underlying the VDR-mediated genomic as well as less-defined non-genomic actions of vitamin D.
Farmaci antitumorali Med. Chem. 2013 Gen 1; 13 (1) :126-39.
Gli anti-cancro Azioni di vitamina D.
Chiang KC , TC Chen .
Fonte
Boston University School of Medicine, M-1022, 85 E. Newton Street, Boston, MA 02118 Stati Uniti d’America. taichen@bu.edu.
Astratto
La vitamina D3 è biologicamente inerte. Per diventare attivo, sono necessarie due fasi successive di idrossilazione catalizzate da due enzimi del citocromo P450, il primo a sintetizzare l’ormone pro-25-idrossivitamina D3 [25 (OH) D3] e quindi l’ormone attivo 1α, 25 – diidrossivitamina D3 [1α, 25 (OH) 2D3]. 1α, 25 (OH) 2D3 ha un’elevata affinità per il recettore della vitamina D (VDR), un fattore di trascrizione e un membro della superfamiglia dei recettori steroidei. Attraverso VDR, 1α, 25 (OH) 2D3 regola più di 200 geni nei mammiferi, compresi quelli coinvolti nella omeostasi calcio e fosforo, la funzione immunitaria, riproduzione, cardiovascolare, sistema nervoso centrale, infiammazione, l’angiogenesi e la proliferazione cellulare, differenziamento e l’apoptosi . Grazie alle sue funzioni versatili mantenere e regolare fenotipi normali e le funzioni cellulari, 1α, 25 (OH) 2D3 è stata implicata come un agente anti-cancro. In effetti, dati ecologici ed epidemiologici hanno messo in relazione la carenza di vitamina D con l’incidenza e la mortalità di molti tipi di cancro. Ancora più importante, in vitro e in studi su animali modello in vivo hanno chiaramente dimostrato gli effetti antitumorali della vitamina D. In questa recensione, si descrivono le azioni anticancro della vitamina D, con particolare attenzione alle diverse vie alla base della VDR-mediata genomica e come meno definiti non genomici azioni di vitamina D.
Anticancer Agents Med Chem. 2013 Jan 1;13(1):20-35.
Role of calcium, vitamin d, and the extrarenal vitamin d hydroxylases in carcinogenesis.
Hobaus J, Thiem U, Hummel DM, Kallay E.
Source
Department of Pathophysiology and Allergy Research, Medical university of Vienna, Wahringer Gurtel 18- 20, AKH, Leitstelle 3Q, A-1090, Vienna, Austria. enikoe.kallay@meduniwien.ac.at.
Abstract
Vitamin D deficiency and low calcium intake are considered risk factors for several cancers. Vitamin D, synthesized in the skin or ingested through the diet, is transformed through two hydroxylation steps to the active metabolite, 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25-D3). 25-hydroxylases in the liver are responsible for the first hydroxylation step. The ultimate activation is performed by the renal 25-hydroxyvitamin D 1α-hydroxylase (CYP27B1), while the 1,25-dihydroxyvitamin D 24-hydroxylase (CYP24A1) in the kidneys degrades the active metabolite. These two renal vitamin D hydroxylases control the endocrine serum 1,25-D3 levels, and are responsible for maintaining mineral homeostasis. In addition, the active vitamin D hormone 1,25-D3 regulates cellular proliferation, differentiation, and apoptosis in multiple tissues in a paracrine/autocrine manner. Interestingly, it is the low serum level of the precursor 25- hydroxyvitamin D3 (25-D3) that predisposes to numerous cancers and other chronic diseases, and not the serum concentration of the active vitamin D hormone. The extra-renal autocrine/paracrine vitamin D system is able to synthesize and degrade locally the active 1,25- D3 necessary to maintain normal cell growth and to counteract mitogenic stimuli. Thus, vitamin D hydroxylases play a prominent role in this process. The present review describes the role of the vitamin D hydroxylases in cancer pathogenesis and the cross-talk between the extra-renal autocrine/paracrine vitamin D system and calcium in cancer prevention.
Farmaci antitumorali Med. Chem. 2013 Gen 1; 13 (1) :20-35.
Ruolo di calcio, vitamina D, e la vitamina D extrarenale idrossilasi nella carcinogenesi.
Hobaus J , U Thiem , Hummel DM , Kallay E .
Fonte
Dipartimento di Fisiopatologia e Allergy Research, Università di Medicina di Vienna, Währinger Gürtel 18 – 20, AKH, Leitstelle 3Q, A-1090, Vienna, Austria. enikoe.kallay @ meduniwien.ac.at.
Astratto
Carenza di vitamina D e basso apporto di calcio sono considerati fattori di rischio per diversi tipi di cancro. La vitamina D, sintetizzata nella pelle o ingerito con la dieta, si trasforma attraverso due fasi di idrossilazione al metabolita attivo, 1α ,25-diidrossivitamina D3 (1,25-D3). 25-idrossilasi nel fegato sono responsabili per la idrossilazione primo passo. L’attivazione finale viene eseguita dal renale 25-idrossivitamina D 1α-idrossilasi (CYP27B1), mentre il 1,25-diidrossivitamina D 24-idrossilasi (CYP24A1) nei reni degrada il metabolita attivo. Questi due renali vitamina D idrossilasi controllare il sistema endocrino siero 1,25-D3 livelli, e sono responsabili per il mantenimento dell’omeostasi minerale. Inoltre, l’ormone attivo vitamina D 1,25-D3 regola la proliferazione cellulare, la differenziazione e l’apoptosi in diversi tessuti in un paracrino / autocrino modo. È interessante notare che è il basso livello sierico del precursore 25 – idrossivitamina D3 (25-D3), che predispone a numerosi tumori e di altre malattie croniche, e non la concentrazione sierica di ormone attivo della vitamina D. L’extra-renale autocrino / paracrino vitamina D sistema è in grado di sintetizzare e degradare a livello locale il principio attivo 1,25 – D3 necessaria per mantenere la normale crescita cellulare e per contrastare stimoli mitogeni. Così, vitamina D idrossilasi svolgere un ruolo di primo piano in questo processo. Il presente riesame descrive il ruolo delle idrossilasi vitamina D nella patogenesi del cancro e il cross-talk tra l’extra-renale autocrino / paracrino sistema di vitamina D e calcio nella prevenzione del cancro.
Biochim Biophys Acta. 2013 Jan;1833(1):40-7. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.10.012. Epub 2012 Oct 18.
Vitamin D analog EB1089 inhibits aromatase expression by dissociation of comodulator WSTF from the CYP19A1 promoter-a new regulatory pathway for aromatase.
Lundqvist J, Hansen SK, Lykkesfeldt AE.
Source
Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen Ø, Denmark. johanl@cancer.dk
Abstract
The enzyme aromatase, encoded by the CYP19A1 gene, catalyzes the production of estrogens and inhibition of aromatase has therefore become one of the key strategies in breast cancer treatment. We have studied the effects of the vitamin D analog EB1089 on aromatase gene expression and enzyme activity in breast cancer cells. We found that EB1089 was able to decrease the gene expression and enzyme activity as well as inhibit aromatase-dependent cell growth. Furthermore, a low dose of EB1089 combined with low doses of clinically used aromatase inhibitors such as anastrozole, letrozole and exemestane were able to effectively inhibit aromatase-dependent growth of breast cancer cells. The molecular mechanism for this effect of EB1089 on the aromatase gene expression was investigated and we found that it is mediated by the vitamin D receptor (VDR), vitamin D receptor interacting repressor (VDIR) and Williams syndrome transcription factor (WSTF). ChIP and Re-ChIP assays revealed that EB1089 mediates dissociation of WSTF from the CYP19A1 promoter and thereby decreases the gene expression. Regulation of aromatase via WSTF has not been reported previously. Furthermore, gene silencing of WSTF results in decreased gene expression of CYP19A1 and aromatase activity, showing that WSTF is an interesting drug target for development of new anti-cancer drugs. In summary, we report that the vitamin D analog EB1089 is able to decrease the gene expression and enzyme activity of aromatase via a novel regulatory pathway for aromatase and suggest that EB1089 may be a new treatment option for estrogen dependent breast cancer.
. Biochim Biophys Acta 2013 Gen, 1833 (1) :40-7. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.10.012. Epub 2012 Nov 18.
La vitamina D analogico EB1089 inibisce l’espressione dell’aromatasi per dissociazione di comodulator WSTF dal promotore-CYP19A1 un nuovo percorso normativo per l’aromatasi.
Lundqvist J , Hansen SK , Lykkesfeldt AE .
Fonte
Danish Cancer Society Research Center, Copenhagen Ø, Danimarca. johanl@cancer.dk
Astratto
L’enzima aromatasi, codificato dal gene CYP19A1, catalizza la produzione di estrogeni e inibizione dell’aromatasi è quindi diventata una delle strategie chiave nel trattamento del cancro della mammella. Abbiamo studiato gli effetti della vitamina D analogico EB1089 sull’espressione genica dell’aromatasi e l’attività enzimatica in cellule di carcinoma mammario. Abbiamo trovato che EB1089 era in grado di ridurre l’espressione genica e attività enzimatica così come inibiscono l’aromatasi-dipendente crescita cellulare. Inoltre, una bassa dose di EB1089 in combinazione con basse dosi di inibitori clinicamente usate come anastrozolo, letrozolo ed exemestane sono stati in grado di inibire efficacemente aromatasi-dipendente la crescita delle cellule del cancro al seno. Il meccanismo molecolare di questo effetto di EB1089 sull’espressione genica dell’aromatasi è stato indagato e abbiamo scoperto che è mediato dal recettore della vitamina D (VDR), recettore della vitamina D interagisce repressore (VDIR) e del fattore di trascrizione sindrome di Williams (WSTF). Saggi ChIP e Re-ChIP rivelato che EB1089 media dissociazione del WSTF dal promotore CYP19A1 e in tal modo si riduce l’espressione genica. Regolamento di aromatasi tramite WSTF non è stato segnalato in precedenza. Inoltre, silenziamento genico dei risultati WSTF nell’espressione genica diminuita di CYP19A1 e di aromatasi, mostrano che WSTF è un bersaglio farmaco interessante per lo sviluppo di nuovi farmaci anti-cancro. In sintesi, si segnala che l’analogo della vitamina D EB1089 è in grado di ridurre l’espressione genica e l’attività enzimatica dell’aromatasi attraverso una via nuova regolamentazione per l’aromatasi e suggeriscono che EB1089 può essere una nuova opzione di trattamento per il cancro al seno estrogeno-dipendenti.
VITAMINA D3
Neuropharmacology. 2012 Sep;63(4):524-37. Epub 2012 May 8.
New signalling pathway involved in the anti-proliferative action of vitamin D(3)
and its analogues in human neuroblastoma cells. A role for ceramide kinase.
Bini F, Frati A, Garcia-Gil M, Battistini C, Granado M, Martinesi M, Mainardi M, Vannini E,
Luzzati F, Caleo M, Peretto P, Gomez-Muñoz A, Meacci E.
Source
Department of Biochemical Sciences, University of Florence, Viale GB Morgagni 50, 50134
Firenze, Italy.
Abstract
1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)), a crucial regulator of calcium/phosphorus
homeostasis, has important physiological effects on growth and differentiation in a variety of
malignant and non-malignant cells. Synthetic structural hormone analogues, with lower
hypercalcemic side effects, are currently under clinical investigation. Sphingolipids appear to be
crucial bioactive factors in the control of the cell fate: the phosphorylated forms, sphingosine-1-phosphate (S1P) and ceramide-1-phosphate (C1P), are mitogenic factors, whereas sphingosine and
ceramide (Cer) usually act as pro-apoptotic agents. Although many studies correlate S1P function to impaired cell growth, the relevance of C1P/Cer system and its involvement in neuroblastoma cells remain to be clarified. Here, we demonstrated the anti-proliferative effect of 1,25(OH)(2)D(3) as well as of its structural analogues, ZK156979 and ZK191784, in human SH-SY5Y cells, as judged by [(3)H]thymidine incorporation, cell growth and evaluation of active ERK1/2 levels. The inhibition of ceramide kinase (CerK), the enzyme responsible for C1P synthesis, by specific gene silencing or pharmacological inhibition, drastically reduced cell proliferation. 1,25(OH)(2)D(3) and
ZK191784 treatment induced a significant decrease in CerK expression and C1P content, and an
increase of Cer. Notably, the treatment of SH-SY5Y cells with ZK159222, antagonist of 1,25(OH) (2)D(3) receptor, trichostatin A, inhibitor of histone deacetylases, and COUP-TFI-siRNA prevented the decrease of CerK expression elicited by 1,25(OH)(2)D(3) supporting the involvement of VDR/COUP-TFI/histone deacetylase complex in CerK regulation. Altogether, these findings provide the first evidence that CerK/C1P axis acts as molecular effector of the anti-proliferative action of 1,25(OH)(2)D(3) and its analogues, thereby representing a new possible target for anticancer
therapy of human neuroblastoma.
TRADUZIONE
Neurofarmacologia settembre 2012, 63 (4) :524-37. Epub 2012 8 maggio.
Nuovo percorso di segnalazione coinvolto nell’azione anti-proliferativa della
vitamina D (3) e suoi analoghi in cellule di neuroblastoma umano. Un ruolo per chinasi ceramide.
Bini F , Frati A , Garcia-Gil M , Battistini C , M Granado , Martinesi M , Mainardi M , Vannini E, F Luzzati , Caleo M , P Peretto , Gomez Muñoz-A , E Meacci .
Fonte
Dipartimento di Scienze Biochimiche, Università di Firenze, Viale GB Morgagni 50, 50134
Firenze, Italia.
Astratto
1α ,25-diidrossivitamina D3 (1,25 (OH) (2) D (3)), un regolatore cruciale di calcio / omeostasi
fosforo, ha importanti effetti fisiologici sulla crescita e differenziazione in una varietà di cellule maligne e non maligne. Sintetici analoghi strutturali dell’ormone, con effetti collaterali
ipercalcemici inferiori, sono attualmente in sperimentazione clinica. Gli Sfingolipidi sembrano
essere cruciali fattori bioattivi nel controllo del destino della cellula: le forme fosforilate,
sfingosina-1-fosfato (S1P) e ceramide-1-fosfato (C1P), sono fattori mitogeni, mentre sfingosina e
ceramide (Cer) di solito agiscono come agenti pro-apoptotici. Sebbene molti studi correlano la
funzione S1P alla crescita cellulare alterata, la rilevanza del sistema C1P/Cer e il suo
coinvolgimento nelle cellule di neuroblastoma restano da chiarire. Qui, abbiamo dimostrato l’effetto anti-proliferativo di 1,25 (OH) (2) D (3) e dei suoi analoghi strutturali, ZK156979 e ZK191784, in umani SH-SY5Y, come giudicato da [(3) H ] timidina, la crescita cellulare e la valutazione dei principi attivi ERK1 / 2 livelli. L’inibizione della ceramide chinasi (CerK), l’enzima responsabile della sintesi C1P, con il silenziamento del gene specifico o inibizione farmacologica, proliferazione cellulare drasticamente ridotta. Il trattamento con 1,25 (OH) (2) D (3) e ZK191784 ha indotto una
riduzione significativa dell’espressione CerK e contenuto C1P, e un aumento di Cer. In particolare, il trattamento delle cellule SH-SY5Y con ZK159222, antagonista del recettore 1,25 (OH) (2) D (3), tricostatina A, inibitore delle istone deacetilasi, e COUP-TFI-siRNA ha impedito la diminuzione di espressione CerK suscitato da 1,25 (OH) (2) D (3) sostenere la partecipazione della VDR / COUPTFI / nel complesso istone deacetilasi in CerK regolamento. Nel complesso, questi risultati forniscono la prima evidenza che funge da asse CerK/C1P effettore molecolare dell’azione antiproliferativa di 1,25 (OH) (2) D (3) e suoi analoghi, rappresentando così un nuovo obiettivo
possibile nella terapia anticancro di neuroblastoma umano.
Carcinogenesis. 2012 Jul 28. [Epub ahead of print]
Vitamin D3 triggers antitumor activity through targeting hedgehog signaling in human renal cell carcinoma.
Dormoy V, Béraud C, Lindner V, Coquard C, Barthelmebs M, Brasse D, Jacqmin D, Lang H,
Massfelder T.
Source
INSERM U682, Section of Kidney Cancer and Renal Physiopathology, University of Strasbourg,
School of Medicine, Strasbourg, 67085 France.
Abstract
Human clear cell renal cell carcinoma (CCC) remains resistant to treatments despite the progress in targeted therapies. Several signaling pathways acting during renal development are reactivated during kidney tumorigenesis; this is the case of the sonic hedgehog (SHH)-Gli. Interestingly, the precursor of the active vitamin D3 (VD3), cholecalciferol, has been demonstrated as being a strong inhibitor of the SHH-Gli signaling. Here we show the preclinical efficacy of cholecalciferol in CCC in vitro and in vivo. A panel of CCC cell lines, tumors and normal corresponding tissues from CCC
patients were used to evaluate the expression of the VD3 receptor and metabolizing enzymes and
the effects of cholecalciferol treatment. Subsequently, xenografted mice were treated with
cholecalciferol in a prophylactic or therapeutic manner; their response and the adverse effects were evaluated on the basis of weekly monitoring, followed by blood collection procedures and X-ray
micro-computed tomography. VD3 receptor and metabolizing enzymes are dramatically decreased
in human cell lines and in tumors. Cholecalciferol decreases cell proliferation and increases cell death by the inhibition of the SHH-Gli pathway. Xenografted mice treated with cholecalciferol present absence of tumor development or substantial growth inhibition. The treatment was shown to be safe; it did not induce calcification or calcium reabsorption. These findings establish that, although VD3 receptor and metabolizing enzymes are absent in CCC, cholecalciferol supplementation is a strong tool to block the SHH-Gli pathway reactivated in this pathology, leading ultimately to tumor regression. Cholecalciferol may have highly therapeutic potential in CCC.
Carcinogenesi. 2012 28 luglio. [Epub ahead of print]
La vitamina D3 innesca l’attività antitumorale attraverso la segnalazione di mira hedgehog nel carcinoma a cellule renali umane.
Dormoy V , Béraud C , V Lindner , Coquard C , Barthelmebs M , D Brasse , Jacqmin D , H Lang ,
Massfelder T .
Fonte
INSERM U682, Sezione di cancro del rene e renale Fisiopatologia, Università di Strasburgo,
School of Medicine, a Strasburgo, in Francia 67.085.
Astratto
Le cellule del carcinoma renale umano a cellule chiare (CCC) rimane resistente ai trattamenti,
nonostante i progressi nelle terapie mirate. Diverse vie di segnalazione che agiscono durante lo sviluppo renale vengono riattivati durante la tumorigenesi del rene, questo è il caso del sonic
hedgehog (SHH)-Gli. È interessante notare, il precursore della vitamina D3 attiva (VD3),
colecalciferolo, è stato dimostrato come un potente inibitore della via di segnazione SHH-Gli Qui mostriamo l’efficacia preclinica di colecalciferolo in CCC in vitro e in vivo. Un pannello di linee cellulari CCC, tumori e tessuti normali corrispondenti CCC pazienti sono stati utilizzati per valutare l’espressione del recettore VD3 e enzimi che metabolizzano e gli effetti del trattamento colecalciferolo. Successivamente, i topi sono stati trattati con xenotrapiantati colecalciferolo in maniera profilattica o terapeutica, la risposta e gli effetti avversi sono stati valutati sulla base del
monitoraggio settimanale, seguito da procedure di raccolta del sangue e X-ray micro-tomografia
computerizzata. Il recettoreVD3 e la metabolizzazione degli enzimi sono drammaticamente ridotti in linee cellulari umane e nei tumori. Il Colecalciferolo diminuisce la proliferazione cellulare e la morte cellulare aumenta l’ inibizione del percorso SHH-Gli. Topi xenotrapiantati trattati con colecalciferolo con attuale assenza di sviluppo del tumore o di inibizione sostanziale della crescita.
Il trattamento è stato dimostrato per essere sicuro, ma non ha causato calcificazione o
riassorbimento di calcio. Questi risultati stabiliscono che, sebbene i recettori e gli enzimi che metabolizzano VD3 sono assenti in CCC, la supplementazione di colecalciferolo è un forte
strumento per bloccare il percorso SHH-Gli riattivato in questa patologia, che porta in ultima analisi, alla regressione del tumore. Il colecalciferolo può avere un potenziale altamente terapeutico nel CCC.
Expert Rev Anticancer Ther. 2012 May;12(5):585-99.
New vitamin D analogs as potential therapeutics in melanoma.
Szyszka P, Zmijewski MA, Slominski AT.
Source
Department of Histology, Medical University of Gdansk, Gdansk, Poland.
Abstract
Extensive evidence shows that the active form of vitamin D3–1α,25-dihydroxyvitamin D3–plays
an important role in cancer prevention, has tumorostatic activity and may potentially be used in therapy for melanoma. Vitamin D3 and its analogs (secosteroids) exert multiple effects on cancer cells, including inhibition of cell growth and induction of differentiation. Activity of secosteroids depends on multiple cellular factors, including expression of the vitamin D receptor. Despite its endogenous origin, the key drawback for the use of pharmacologically effective doses of 1α,25- dihydroxyvitamin D3 is its hypercalcemic effect leading to profound toxicity. The solution may lie in properties of vitamin D3 analogs with modified side chains, which demonstrate low calcemic activity but conserve the anti-tumor properties. Noncalcemic vitamin D compounds were found to be potent in multiple studies that mandate further clinical testing. Finally, recent studies revealed
alternative metabolic pathways for secosteroids and new targets in the cells, which opens up new
therapeutic possibilities.
Expert Rev Ther anticancro. maggio 2012, 12 (5) :585-99.
Nuovi analoghi della vitamina D, come potenziali agenti terapeutici nel melanoma.
Szyszka P , Zmijewski MA , Slominski AT .
Fonte
Dipartimento di Istologia, Medical University di Danzica, Danzica, Polonia.
Astratto
Dai dati risulta evidente che la forma attiva della vitamina D3 – 1α ,25-diidrossivitamina D3 – gioca un ruolo importante nella prevenzione del cancro, ha attività tumorostatiche e potenzialmente possono essere utilizzati in terapia per il melanoma. La vitamina D3 e suoi analoghi (secosteroidi) esercitano effetti multipli sulle cellule tumorali, inclusa l’inibizione della crescita cellulare e
l’induzione della differenziazione. Le attività dei secosteroidi dipende da diversi fattori cellulari, comprese l’espressione del recettore della vitamina D. Nonostante la sua origine endogena, l’inconveniente chiave per l’uso di dosi farmacologicamente efficaci di 1α ,25-diidrossivitamina D3 è il suo effetto ipercalcemico determinando tossicità profonda. La soluzione potrebbe essere in proprietà di analoghi della vitamina D3 con catene laterali modificati, che dimostrano scarsa attività
calcemica, ma che possa conservare le proprietà antitumorali. I composti calcemici di vitamina D
sono risultati essere potenti in diversi studi che rimandiamo ad ulteriori test clinici. Infine, recenti studi hanno rivelato vie metaboliche alternative per secosteroidi e nuovi obiettivi nelle cellule, che apre nuove possibilità terapeutiche.
J Orthop Res. 2012 May;30(5):831-44. doi: 10.1002/jor.21585. Epub 2011 Oct 31.
Effect of 25-hydroxyvitamin D3 and 1 α,25 dihydroxyvitamin D3 on differentiation and apoptosis of human osteosarcoma cell lines.
Thompson L, Wang S, Tawfik O, Templeton K, Tancabelic J, Pinson D, Anderson HC, Keighley J,
Garimella R.
Source
Department of Dietetics and Nutrition, University of Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas,
USA.
Abstract
Osteosarcoma (OS) is a malignant bone tumor predominantly affecting children and adolescents.
OS has a 60% survival rate with current treatments; hence, there is a need to identify novel adjuncts to chemotherapeutic regimens. In this pilot study, we investigated the dose-response to 1α,25- dihdroxyvitamin D(3) (1,α 25(OH)(2) D(3)) and 25-hydroxyvitamin D(3) (25(OH)D(3)) by human OS cell lines, SaOS-2, and 143B. We hypothesized that 1,α 25(OH)(2) D(3) and 25(OH)D(3) would stimulate differentiation and induce apoptosis in OS cells in a dose-dependent manner. Human OS cell lines, SaOS-2, and 143B, were treated with 1,α 25(OH)(2)D(3) or 25(OH)D(3) or an ethanol control, respectively, at concentrations ranging from 1 to 1,000 nM. Ki67 (a marker of cellular proliferation) immunocytochemistry revealed no significant changes in the expression of Ki-67 or
MIB-1 in 1α,25(OH)(2)D(3) or 25(OH)D(3) treated SaOS-2 or 143B cells. Both control and
1α,25(OH)(2) D(3) treated SaOS-2 and 143B cells expressed vitamin D receptor (VDR). Markers of
osteoblastic differentiation in 143B cells and SaOS-2 cells were induced by both 25(OH)D(3) and
1α,25(OH)(2) D, and evident by increases in alkaline phosphatase (ALP) activity, osteocalcin
(OCN) mRNA expression, and mineralization of extra-cellular matrix (ECM) by alizarin red
staining. An increasing trend in apoptosis in response to 25(OH)D(3), in both SaOS-2 and 143B
cells was detected by terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-mediated dUTP nick end
labeling (TUNEL) staining. With 1α,25(OH)(2)D(3) treatment, apoptosis was evident at higher
concentrations only. These preliminary findings suggest that OS cells express VDR and respond to
25(OH)D(3) and 1α,25(OH)(2)D(3) by undergoing differentiation and apoptosis.
J Res Orthop. maggio 2012, 30 (5) :831-44. doi: 10.1002/jor.21585. Epub 2011 Ott 31.
Effetto del 25-idrossivitamina D3 e 1 α, 25 diidrossivitamina D3 sulla differenziazione e l’apoptosi delle linee cellulari umane di osteosarcoma.
L Thompson , Wang S , O Tawfik , Templeton K , J Tancabelic , Pinson D , HC Anderson ,
Keighley J , Garimella R .
Fonte
Dipartimento di Dietetica e Nutrizione, Università del Kansas Medical Center, Kansas City, Kansas,USA.
Astratto
L’osteosarcoma (OS) è un tumore maligno delle ossa che colpisce prevalentemente bambini e
adolescenti. OS ha un tasso di sopravvivenza del 60% con gli attuali trattamenti, di conseguenza, vi è la necessità di identificare nuovi aggiunte ai regimi chemioterapici. In questo studio pilota,
abbiamo studiato la dose-risposta a ,25-1α dihdroxyvitamin D (3) (1, α 25 (OH) (2) D (3)) e 25- idrossivitamina D (3) (25 (OH) D (3)) da linee cellulari umane di Windows, Saos-2, e 143 ter. Abbiamo ipotizzato che 1, α 25 (OH) (2) D (3) e 25 (OH) D (3) stimolerebbe la differenziazione e induce l’apoptosi nelle cellule OS in un modo dipendente dalla dose. Linee cellulari umane OS, Saos-2, e 143 ter, sono stati trattati con 1, α 25 (OH) (2) D (3) o 25 (OH) D (3) o un controllo etanolo, rispettivamente, a concentrazioni da 1 a 1000 nM. Ki67 (un marcatore di proliferazione
cellulare) immunocitochimica non ha rivelato cambiamenti significativi nella espressione di Ki-67 o MIB-1 in 1α, 25 (OH) (2) D (3) o 25 (OH) D (3) trattati SaOS- 2 o cellule 143B. Sia il controllo e la 1α, 25 (OH) (2) D (3) trattati SaOS-2 e all’articolo 143 ter cellule espresse recettore della vitamina D (VDR). I marcatori di differenziazione degli osteoblasti in cellule 143 ter e Saos-2 cellule sono state indotte sia 25 (OH) D (3) e 1α, 25 (OH) (2) D, e evidente dall’aumento della fosfatasi alcalina
(ALP), osteocalcina ( OCN) espressione di mRNA, e mineralizzazione della matrice extracellulare
(ECM) mediante colorazione rosso alizarina. Una tendenza crescente in apoptosi in risposta a 25
(OH) D (3), in entrambe le cellule Saos-2 e 143B è stato rilevato dal terminale deoxynucleotidyl
transferasi (TdT)-mediata dUTP etichettatura fine nick (TUNEL) colorazione. Con il trattamento
1α, 25 (OH) (2) D (3), l’apoptosi era evidente solo a concentrazioni più elevate. Questi risultati preliminari suggeriscono che le cellule OS esprimono VDR e rispondono a 25 (OH) D (3) e 1α, 25(OH) (2) D (3), subendo la differenziazione e l’apoptosi.
Anticancer Res. 2012 Mar;32(3):739-46.
20-hydroxyvitamin D inhibits proliferation of ₃ cancer cells with high efficacy while being non-toxic.
Wang J, Slominski A, Tuckey RC, Janjetovic Z, Kulkarni A, Chen J, Postlethwaite AE, Miller D, Li
W.
Source
Department of Pharmaceutical Sciences, University of Tennessee Health Science Center, Memphis,
TN, USA.
Abstract
AIM: To define the potential utility of 20-hydroxyvitamin D(3) (20(OH)D(3)) as a tumorostatic agent, we assessed its in vitro antiproliferative activity and its in vivo toxicity.
MATERIALS AND METHODS: The antitumor activity of 20(OH)D(3) was tested against breast and liver cancer cell lines using colony formation assays. To assess in vivo toxicity, mice were injected with 5-30 μg/kg 20(OH)D(3) intraperitoneally each day for 3 weeks. Blood and organ samples were collected for clinical pathology analyses.
RESULTS: 20(OH)D(3) displays similar tumorostatic activity towards MDA-MB-453 and MCF7 breast
carcinomas, and HepG2 hepatocarcinoma, in a dose-dependent manner. This compound is not
hypercalcemic, does not cause detectable toxicities in liver, kidney, or blood chemistry in mice at a dose as high as 30 μg/kg. In contrast, both 25(OH)D(3) and 1,25(OH)(2)D(3) caused severe hypercalcemia at a dose of 2 μg/kg.
CONCLUSION: 20(OH)D(3) possesses high efficacy for inhibiting cancer cell proliferation in vitro and is non-toxic in vivo, supporting its further development as a potential anticancer therapeutic agent.
Res antitumorali. 2012 Mar; 32 (3) :739-46.
20-idrossivitamina D inibisce la proliferazione delle cellule tumorali con elevata efficacia pur essendo non-tossico.
Wang J , A Slominski , Tuckey RC , Janjetovic Z , A Kulkarni , Chen J , Postlethwaite AE , Miller D
, W Li .
Fonte
Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, University of Tennessee Health Science Center, Memphis,
TN, USA.
Astratto
AIM: Per definire la potenziale utilità dei 20-idrossivitamina D (3) (20 (OH) D (3)) come agente tumorostatico, abbiamo valutato la sua attività in vitro antiproliferativa e la sua tossicità in vivo.
MATERIALI E METODI: L’attività antitumorale di 20 (OH) D (3) è stata testata contro petto e linee cellulari di cancro del fegato usando saggi formazione di colonie. Per valutare la tossicità in vivo, topi sono stati iniettati con 5-30 mg / kg 20 (OH) D (3) per via intraperitoneale al giorno per 3 settimane. I campioni di sangue e di organi sono stati prelevati per le analisi cliniche di patologia.
RISULTATI: 20 (OH) D (3) mostra attività simile tumorostatica verso MDA-MB-453 e MCF7 carcinomi del seno, e HepG2 epatocarcinoma, in una maniera dose-dipendente. Questo composto non è ipercalcemico, non provoca tossicità rilevabili nel fegato, rene, o chimica del sangue in topi a dosicfino al 30 mg / kg. Al contrario, sia 25 (OH) D (3) e 1,25 (OH) (2) D (3) ha causato ipercalcemiacgrave alla dose di 2 mg / kg.
CONCLUSIONE:20 (OH) D (3) possiede elevata efficacia per inibire la proliferazione delle cellule tumorali in vitro ed è non tossico in vivo, sostenendo il suo ulteriore sviluppo come potenziale agente terapeutico antitumorale.
Exp Oncol. 2010 Mar;32(1):33-9.
Administration of vitamin D3 improves antimetastatic efficacy of cancer vaccine therapy of Lewis lung carcinoma.
Zhuravel E, Efanova O, Shestakova T, Glushko N, Mezhuev O, Soldatkina M, Pogrebnoy P.
R.E. Kavetsky Institute of Experimental Pathology, Oncology and Radiobiology, NAS of Ukraine, Kyiv, Ukraine.
Abstract
AIM: To analyze antitumor efficacy of experimental cancer vaccine therapy combined with introduction of vitamin D3 (VD3) for treatment of Lewis lung carcinoma (3LL).
MATERIALS AND METHODS: Cancer vaccines composed from recombinant murine beta-defensin-2 (mBD-2) and 3LL cell lysate, or DNA, coding for mBD-2-Muc1 fusion construct cloned in pcDNA3+
vector, were prepared and used for intradermal vaccination. Experimental cancer vaccines introduced i. d. at therapeutic and prophylactic regimens to 3LL-bearing C57Bl mice, were applied alone or in combination with VD3 (administered per os) and/or low-dose cyclophosphamide (CP, administered intraperitoneal). Efficacy of treatments was analyzed by primary tumor growth dynamics indexes and by metastasis rate in vaccinated animals. RESULTS: As it has been shown,
administration of the protein-based vaccine composed from mBD-2 and 3LL cell lysate in combination with VD3 and CP, but not in VD3 free setting, led to significant suppression of primary tumor growth (p < 0.005) and had significant antimetastatic effect. Introduction of VD3 with or without CP in the scheme of treatment with mBD- 2-Muc1-DNA vaccine at therapeutic regimen has led to significant suppression of primary tumor (p < 0.05) and metastasis volumes (p < 0.005), while in the
groups of animals treated with DNA-vaccine + VD3 with or without CP at prophylactic regimen, significant antimetastatic effect (p < 0.05) and elevation of average life-span (p < 0.05) have been registered.
CONCLUSION: The results of this pilot
study have shown promising clinical effects of VD3 administration in combination with cancer vaccinotherapy in vivo.
Exp Oncol. 2010 Mar; 32 (1) :33-9.
La somministrazione di vitamina D3 migliora
l'efficacia della terapia antimetastatico vaccino
contro il tumore del carcinoma polmonare Lewis.
E Zhuravel , Efanova O , T Sestakova , Glushko N , O Mezhuev , Soldatkina M , P Pogrebnoy.
RE Kavetsky Istituto di Patologia Sperimentale, Oncologia e Radiobiologia, NAS di Ucraina,
Kiev, Ucraina.
Astratto
SCOPO: Per per analizzare l'efficacia della terapia antitumorale sperimentale vaccino contro
il cancro in combinazione con l'introduzione di vitamina D3 (VD3) per il trattamento del
carcinoma polmonare Lewis (3LL).
MATERIALI E METODI: vaccini contro il cancro composto da ricombinante murino beta-defensine-2 (MBD-2) e 3LL lisato cellulare, o il DNA,
che codifica per la fusione MBD-2-MUC1 costrutto clonato in pcDNA3 + vettore, sono stati
preparati e utilizzati per la vaccinazione intradermica. vaccini contro il cancro sperimentale introdotta id a regimi terapeutici e profilattici per 3LL-cuscinetto C57Bl topi, sono state applicate solo o in combinazione con VD3 (somministrata per os) e / o basse dosi di
ciclofosfamide (CP, gestito intraperitoneale). L'efficacia dei trattamenti è stata analizzata la
crescita del tumore primario indici dinamica e dalla percentuale di metastasi in animali
vaccinati.
RISULTATI: Come è stato dimostrato, la somministrazione del vaccino a base di
proteine composto da MBD-2 e 3LL lisato di cellule in combinazione con VD3 e CP, ma non
in VD3 rimessione in libertà, ha portato ad una significativa soppressione della crescita del
tumore primario (p <0,005 ) e di una notevole effetto antimetastatico. Introduzione di VD3
con o senza CP nel sistema del trattamento con MBD-2-MUC1-DNA nel vaccino al regime
terapeutico ha portato ad una significativa soppressione del tumore primitivo (p <0,05) e
volumi metastasi (p <0,005), mentre nei gruppi di animali trattati con + DNA-vaccino VD3
con o senza PC in regime di profilattici, significativo effetto antimetastatico (p <0,05) e la elevazione della vita media (p <0,05) sono stati registrati.
CONCLUSIONE: I risultati di questo studio pilota hanno mostrato promettenti effetti clinici di somministrazione in combinazione con VD3 vaccinotherapy cancro in vivo.
Anticancer Drugs. 2010 Mar 23. [Epub ahead of print]
Induction of apoptosis and inhibition of prostate and breast cancer growth by BGP-15, a new calcipotriene-derived vitamin D3 analog.
Berkovich L, Ben-Shabat S, Sintov AC.
aDepartment of Clinical Pharmacology, Faculty of Health Sciences bDepartment of Biomedical Engineering, Faculty of
Engineering Sciences, Ben Gurion University of the Negev, Beer Sheva, Israel.
Abstract
The role of vitamin D3 in cancer prevention and its potential as an anticancer therapeutic agent have been researched and are well established. However, the clinical use of the natural vitamin D3 metabolite, 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3
[1,25(OH)2D3 or calcitriol] is limited by a possible cause of hypercalcemia and hypercalciuria. A new 24-chloro calcipotriene-based vitamin D3 analog (BGP-15) was synthesized and examined for antiproliferative activity in the androgen-dependent cell lines of prostate cancer (LNCaP) and breast cancer (MCF-7). The new analog led to significant decrease in cell viability in cultured LNCaP and MCF-7 cell lines compared with calcipotriene and 1,25(OH)2D3. We observed elevated vitamin D receptor protein levels in both LNCaP and MCF-7 cells, which were treated with 5 mumol/l of 1,25(OH)2D3, calcipotriene or BGP-15 for 20 h, indicating vitamin D receptor-binding ability. Treatments of LNCaP and
MCF-7 cells with 5 mumol/l BGP-15 and calcipotriene for 20 h generated procaspase-3 cleavage and therefore, apoptosis. Interestingly, BGP-15, and to a lesser extent calcipotriene, but not 1,25(OH)2D3, activated caspase-3 in
MCF-7 cells, a cell line that normally lacks this specific caspase (and procaspase). It is presumed that management of MCF-7 with BGP-15 modulates procaspase-3 expression and cleavage, and a subsequent activation of caspase-3. Similar
treatments of LNCaP cells induced procaspase-9 cleavage and therefore caspase-9 activation, whereas similar treatments of MCF-7 cells failed to induce caspase-9 activation. Cytochrome c release was, however, detected in both
cell lines, LNCaP and MCF-7. In-vivo results suggested that BGP-15 (similar to its parent drug) did not cause calciumrelated
toxic side effects after chronic treatment.
Farmaci antitumorali. 23 marzo 2010. [Epub davanti alla stampa]
L'induzione di apoptosi e inibizione della crescita della prostata e il tumore al seno BGP-15, una vitamina nuovo calcipotriene derivato analogico D3.
L Berkovich , Ben-Shabat S , AC Sintov .
aDepartment di Farmacologia Clinica, Facoltà di Scienze della Salute bDepartment di
Ingegneria Biomedica, Facoltà di Scienze Ingegneria, Ben Gurion University del Negev,
Beer Sheva, Israele.
Astratto
Il ruolo della vitamina D3 nella prevenzione del cancro e il suo potenziale come agente
terapeutico anticancro sono stati studiati e sono ben stabilite. Tuttavia, l'uso clinico della
vitamina D3 naturale metabolita, 1alfa ,25-diidrossivitamina D3 [1,25 (OH) 2D3 o] calcitriolo è limitato da una possibile causa di ipercalcemia e ipercalciuria. Un nuovo vitamina 24- cloro-based calcipotriene analogico D3 (BGP-15) è stato sintetizzato ed esaminati per
l'attività antiproliferativa in linee cellulari androgeno-dipendenti del cancro della prostata
(LNCaP) e cancro della mammella (MCF-7). L'analogico ha portato alla nuova diminuzione
significativa della vitalità cellulare in colture di LNCaP e linee di cellule MCF-7 rispetto a
calcipotriene e 1,25 (OH) 2D3. Abbiamo osservato elevati di vitamina D i livelli di proteina
recettore sia in LNCaP e cellule MCF-7, che sono stati trattati con 5 mumol / l di 1,25 (OH)
2D3, calcipotriene o BGP-15 per 20 h, che indica la capacità della vitamina D recettorebinding
. Trattamenti di LNCaP e cellule MCF-7 con 5 mumol / l BGP-15 e calcipotriene per
20 h generato procaspasi-3 scissione e, quindi, l'apoptosi. È interessante notare che, BGP-
15 e, in misura minore calcipotriene, ma non 1,25 (OH) 2D3, attivato caspasi-3 nelle cellule
MCF-7, una linea di cellule che normalmente manca questa caspasi specifiche (e procaspasi). Si presume che la gestione di MCF-7 con BGP-15-3 modula procaspasi espressione e di scissione, e una successiva attivazione della caspasi-3. trattamenti analoghi delle cellule LNCaP indotta procaspasi-9 scissione e quindi l'attivazione delle caspasi-9, mentre i trattamenti analoghi delle cellule MCF-7 non indurre attivazione di
caspasi-9. Rilascio del citocromo c era, tuttavia, rilevato in entrambe le linee cellulari LNCaP e MCF-7. In-vivo risultati hanno indicato che BGP-15 (simile al suo farmaco di origine) non
ha causato calcio legate effetti collaterali tossici dopo trattamento cronico.
J Steroid Biochem Mol Biol. 2010 Mar 19. [Epub ahead of print]
Gemini vitamin D analog suppresses ErbB2-positive mammary tumor growth via inhibition of ErbB2/AKT/ERK signaling.
Lee HJ, So JY, Decastro A, Smolarek A, Paul S, Maehr H, Uskokovic M, Suh N.
Department of Chemical Biology, Ernest Mario School of Pharmacy, Rutgers, The State University of New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA.
Abstract
Numerous synthetic vitamin D analogs have been studied for their effects on the prevention and treatment of breast cancer. However, the inhibitory effects of naturally occurring 1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) or its synthetic analogs on ErbB2 overexpressing mammary tumorigenesis have not been reported. Gemini vitamin D analogs are novel synthetic vitamin D
derivatives with a unique structure of two six-carbon chains at C-20. We have previously shown that Gemini vitamin D analogs significantly inhibited carcinogen-induced estrogen receptor (ER)-positive mammary tumorigenesis and reduced
ER-negative MCF10DCIS.com xenograft tumor growth without hypercalcemic toxicity. In the present study, we have determined the inhibitory effect of a potent Gemini vitamin D analog BXL0124 (1alpha,25-dihydroxy-20R-21(3-hydroxy-3-
deuteromethyl-4,4,4-trideuterobutyl)-23-yne-26,27-hexafluoro-cholecalciferol) on the ErbB2/Her-2/neu overexpressing mammary tumorigenesis. The Gemini BXL0124 inhibits ErbB2-positive mammary tumor growth and down-regulates the phosphorylation of ErbB2, ERK and AKT in tumors of MMTV-ErbB2/neu transgenic mice. These effects of Gemini BXL0124 in vivo were confirmed by using the ErbB2 overexpressing tumor cells derived from the mammary tumors of MMTVErbB2/
neu mice. In conclusion, the Gemini vitamin D analog BXL0124 inhibits the growth of ErbB2 overexpressing mammary tumors through regulating the ErbB2/AKT/ERK signaling pathways, suggesting that Gemini vitamin D analog may be considered for translational studies. Copyright © 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.
J Biochem Mol Biol steroidi. 19 marzo 2010. [Epub davanti alla stampa]
Gemini vitamina D analogico sopprime ErbB2-
positive la crescita del tumore mammario
attraverso l'inibizione del ErbB2/AKT/ERK
segnalazione.
Lee HJ , così JY , DeCastro A , Smolarek A , S Paolo , H Maehr , Uskokovic M , N Suh .
Dipartimento di Biologia Chimica, Facoltà di Farmacia Mario Ernest, Rutgers, l'Università
statale del New Jersey, Piscataway, NJ 08854, USA.
Astratto
Numerosi sintetico analoghi della vitamina D sono stati studiati per i loro effetti sulla prevenzione e il trattamento del cancro al seno. Tuttavia, gli effetti inibitori di natura
1alfa ,25-diidrossivitamina D (3) o dei suoi analoghi sintetici su ErbB2 overexpressing
tumorigenesi mammaria non sono stati segnalati. Gemini analoghi della vitamina D sono nuovi derivati sintetici della vitamina D con una struttura unica di due catene di sei di
carbonio al C-20. Abbiamo precedentemente dimostrato che Gemini analoghi della vitamina
D ha inibito significativamente cancerogeno indotto da recettore per gli estrogeni (ER)
positivi tumorigenesi mammaria e ridotto ER-negativi, la crescita del tumore xenotrapianto
MCF10DCIS.com senza tossicità ipercalcemia. Nel presente studio, abbiamo determinato
l'effetto inibitorio di una BXL0124 potente Gemini vitamina D analogici (1alfa ,25-diidrossi-
20R-21 (3-idrossi-3-deuteromethyl-,4,4-trideuterobutyl 4)-23-ino -26,27-hexafluorocolecalciferolo) sul ErbB2/Her-2/neu overesprimenti tumorigenesi mammaria. Il BXL0124
Gemini inibisce ErbB2-positive la crescita del tumore mammario e down-regola la fosforilazione di ErbB2, ERK e AKT nei tumori dei topi transgenici MMTV-ErbB2/neu. Questi effetti dei Gemelli BXL0124 in vivo sono stati confermati utilizzando l'iperespressione di ErbB2 cellule tumorali derivate da tumori mammari di topi MMTV-ErbB2/neu. In conclusione, la vitamina D Gemini analogico BXL0124 inibisce la crescita di ErbB2 overesprimenti tumori mammari attraverso regolano le vie di segnalazione ErbB2/AKT/ERK,
suggerendo che la Gemini vitamina D analogico può essere considerato per gli studi traslazionale.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010 Apr;19(4):1022-32. Epub 2010 Mar 23.
Effects of calcium and vitamin D on MLH1 and MSH2 expression in rectal mucosa of sporadic colorectal adenoma patients.
Sidelnikov E, Bostick RM, Flanders WD, Long Q, Fedirko V, Shaukat A, Daniel CR, Rutherford RE.
Department of Epidemiology, Rollins School of Public Health, Atlanta, GA, USA.
Abstract
To further clarify and develop calcium and vitamin D as chemopreventive agents against colorectal cancer in humans and
develop modifiable biomarkers of risk for colorectal cancer, we conducted a pilot, randomized, double-blind, placebocontrolled,
2 x 2 factorial clinical trial to test the effects of calcium and vitamin D(3), alone and in combination, on key DNA mismatch repair proteins in the normal colorectal mucosa. Ninety-two men and women with at least one pathologyconfirmed
colorectal adenoma were treated with 2.0 g/d calcium or 800 IU/d vitamin D(3), alone or in combination, versus placebo over 6 months. Colorectal crypt overall expression and distribution of MSH2 and MLH1 proteins in biopsies of normal-appearing rectal mucosa were detected by automated immunohistochemistry and quantified by image analysis. After 6 months of treatment, MSH2 expression along the full lengths of crypts increased by 61% (P = 0.11) and 30% (P = 0.36) in the vitamin D and calcium groups, respectively, relative to the placebo group. The estimated calcium and vitamin D treatment effects were more pronounced in the upper 40% of crypts (differentiation zone) in which MSH2 expression
increased by 169% (P = 0.04) and 107% (P = 0.13) in the vitamin D and calcium groups, respectively. These findings suggest that higher calcium and vitamin D intakes may result in increased DNA MMR system activity in the normal colorectal mucosa of sporadic adenoma patients and that the strongest effects may be vitamin D related and in the differentiation zone
of the colorectal crypt.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. aprile 2010, 19 (4) :1022-32. Epub 2010 23 mar.
Effetti di calcio e vitamina D in MLH1 e MSH2
espressione nella mucosa rettale di pazienti con
adenoma colorettale sporadico.
Sidelnikov E , RM Bostick , Fiandre WD , Q Long , V Fedirko , Shaukat A , CR Daniel , RE
Rutherford .
Dipartimento di Epidemiologia, Scuola di Sanità Pubblica Rollins, Atlanta, GA, USA.
Astratto
Per chiarire ulteriormente e sviluppare calcio e vitamina D come agenti chemiopreventivi
contro il cancro del colon-retto negli esseri umani e lo sviluppo di biomarcatori di rischio
modificabile per il cancro colorettale, abbiamo condotto un pilota, randomizzato, in doppio
cieco, controllato con placebo, 2 x 2 trial clinico per testare fattoriale gli effetti di calcio e vitamina D (3), da solo o in combinazione, sulle proteine chiave di riparazione del DNA mismatch nella mucosa normale del colon-retto. Ninety-due uomini e le donne con almeno una patologia confermata adenoma colorettale sono stati trattati con 2,0 g / d di calcio o 800 UI / die di vitamina D (3), da soli o in combinazione, rispetto al placebo in 6 mesi.
Colorettale espressione cripta globale e la distribuzione di MSH2 e MLH1 proteine nelle
biopsie di aspetto normale mucosa rettale sono stati rilevati con tecniche di immunoistochimica automatizzata e quantificato mediante analisi dell'immagine. Dopo 6 mesi di trattamento, espressione di MSH2 lungo le lunghezze piena di cripte è aumentato del 61% (P = 0.11) e del 30% (P = 0,36) nel gruppo vitamina D e calcio, rispettivamente, rispetto al gruppo placebo. Il calcio e vitamina stimato D effetti del trattamento sono stati più pronunciati nella parte superiore del 40% delle cripte (zona differenziazione) in cui l'espressione MSH2 è aumentato del 169% (P = 0,04) e 107% (P = 0.13) nel gruppo vitamina D e calcio , rispettivamente. Questi risultati suggeriscono che la maggiore
assunzione di calcio e vitamina D può causare un aumento dell'attività del sistema MMR
DNA nella mucosa normale del colon-retto di pazienti adenomi sporadici e che i più forti
effetti possono essere connessi e vitamina D nella zona di differenziazione della cripta del
colon-retto.
Cancer Cell. 2010 Mar 16;17(3):273-85.
Modulation of the vitamin D3 response by cancer-associated mutant p53.
Stambolsky P, Tabach Y, Fontemaggi G, Weisz L, Maor-Aloni R, Sigfried Z, Shiff I, Kogan I, Shay M, Kalo E, Blandino G, Simon I, Oren M, Rotter V.
Department of Molecular Cell Biology, The Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel. perrystam@hotmail.com
Abstract
The p53 gene is mutated in many human tumors. Cells of such tumors often contain abundant mutant p53 (mutp53) protein, which may contribute actively to tumor progression via a gain-of-function mechanism. We applied ChIP-on-chip analysis and identified the vitamin D receptor (VDR) response element as overrepresented in promoter sequences bound by mutp53. We
report that mutp53 can interact functionally and physically with VDR. Mutp53 is recruited to VDR-regulated genes and modulates their expression, augmenting the transactivation of some genes and relieving the repression of others.
Furthermore, mutp53 increases the nuclear accumulation of VDR. Importantly, mutp53 converts vitamin D into an antiapoptotic agent. Thus, p53 status can determine the biological impact of vitamin D on tumor cells. Copyright 2010
Elsevier Inc. All rights reserved.
Della cellula cancerosa. 16 marzo 2010; 17 (3) :273-85.
La modulazione della risposta vitamina D3 da
cancro associati p53 mutata.
P Stambolsky , Y Tabach , G Fontemaggi , L Weisz , Maor-R Aloni , Sigfried Z , Shiff io , io
Kogan , M. Shay , Kalo E , G Blandino , Simone I , M Oren , V Rotter .
Dipartimento di Biologia Cellulare Molecolare, del Weizmann Institute of Science, Rehovot
76.100, Israele. perrystam@hotmail.com
Astratto
Il gene p53 è mutato in molti tumori umani. Celle di tali tumori spesso contengono abbondanti p53 mutante (mutp53) di proteine, che possono contribuire attivamente alla progressione tumorale attraverso un meccanismo di guadagno-di-funzione. Abbiamo applicato l'analisi ChIP-on-chip e ha individuato il recettore della vitamina D (VDR) come elemento di risposta sovrarappresentati nelle sequenze promotore vincolato dalla mutp53. Segnaliamo che mutp53 in grado di interagire funzionalmente e fisicamente con VDR. Mutp53 sia assunto a geni VDR-regolato e modula la loro espressione, aumentando la
transattivazione di alcuni geni e alleviare la repressione degli altri. Inoltre, mutp53 aumenta
l'accumulo nucleare di VDR. È importante sottolineare che la vitamina D mutp53 trasforma
in un agente antiapoptotici. Così, lo stato di p53 in grado di determinare l'impatto biologico
della vitamina D sulle cellule tumorali. Copyright 2010 Elsevier Inc. Tutti i diritti riservati.
Adagio, adagio, con prudenza, non sia mai…un pezzettino per volta, ci arriviamo! Cordialmente. Riconoscendo il diritto a dissentire, inviterei i “non mi piace” ad espreimere, magari, più compiutamente, le loro contrarietà. Ri-cordialmente
Stanno buttando un sacco di soldi nel wc!Andate in via marianini e chiedete del professore e delle sue opere rimarrete stupiti ed abbagliati da tanta conoscienza e saggezza.cari studiosi state cercando quello che il prof.ha trovato 40 anni fa.
Puntuale Loredana! Guarda, siccome la vitamina in questione deputata a prevenire e curare i tumori è più precisamente e soltanto la D3, non mi meraviglierei che quelle teste di capra di ricercatori di Seattle, una volta portata a loro conoscenza, ripetano: tre!! Il massimo a cui possano arrivare.
Che bravi! Hanno scoperto l’acqua calda
” vogliano o non vogliano, prima o poi dovranno sbattere il muso sulla faccia del sottoscritto” Luigi Di Bella. Si Prof…hanno iniziato e finiranno per spiaccicarsela!E già immagino il tuo sorriso da lassù!
Roba da matti!
Avevo letto quello che riporti di quella ginecologa, e con una battuta che sintetizza il mio pensiero le raccomanderei tso invece che tos…
Per la D sono in ritardo di qualche decennio… ma ben vengano le conferme anche se col punto interrogativo.