L’argomento di oggi potrebbe sembrare astruso, ma ci aiuta a comprendere cosa è successo nel caso di un vaccino, l’esavalente Hexyon, messo sul mercato con un’indicazione terapeutica – quella di destinarlo a bambini dalle sei settimane di vita ai due anni – e poi, in seguito a necessità politiche, “diverse da Nazione a Nazione” privato della stessa indicazione. Insomma, è stato deciso a tavolino che l’esavalente “va bene per tutti”.

La notizia risale a fine luglio. Il foglietto illustrativo dell’Hexyon è stato cambiato da un giorno all’altro, in coincidenza con l’approvazione frettolosa della legge Lorenzin. Molte testate web lo hanno rivelato. Riprendiamo la notizia oggi perché abbiamo chiesto spiegazioni dapprima all’Aifa, Agenzia del farmaco italiano. E poi all’Ema, Agenzia del farmaco europea e lo scambio mail ha richiesto tempo.

Il vaccino Hexyon, contro tetano, poliomielite, difterite, epatite B, pertosse e influenza Haemophilus, prodotto da Sanofi, è appena arrivato in commercio. È stato sperimentato per un tempo limitato e, infatti, nel bugiardino, è scritto “sottoposto a monitoraggio addizionale”. Con i vaccini si può fare (con i farmaci no).

Qui trovate il foglietto illustrativo reso disponibile da Aifa il 10-6-2016, a pag 45 si legge: “Hexyon viene somministrato ai bambini a partire dalle sei settimane fino a 24 mesi”.

Qui lo stesso foglietto illustrativo reso disponbile da Aifa il 29-7-2017, a pag 36: “Hexyon viene somministrato ai bambini a partire dalle sei settimane di età”.

È bene sapere che i vaccini destinati ai bimbi piccoli sono di composizione diversa rispetto a quelli per ragazzi e adulti. Questo perché i lattanti hanno un sistema immunitario immaturo che risponde differentemente.

Ed è utile sapere che la scheda tecnica del vaccino pubblicata sul sito Ema riporta ancora il limite dei 24 mesi. In più è precisato che “la sicurezza di Hexyon, nei bambini di età superiore ai 24 mesi, non è stata studiata in studi clinici”. Cliccate qui, pagina 7, paragrafo 4.8.

Abbiamo chiesto spiegazioni alle due agenzie (alla fine dell’articolo trovate le risposte per esteso).

In sintesi Aifa ci ha detto che “nel mondo” sono state distribuite oltre 10 milioni di dosi di Hexyon su bambini di età superiore ai due anni, dunque, al di fuori delle indicazioni del produttore e che i dati “sono rassicuranti” (quando li abbiamo chiesti ci è stato risposto di rivolgerci a Ema, ma neppure Ema ce li ha mandati). Che è vero che non sono stati fatti studi clinici sull’estensione dell’età (quelli che dovrebbero servire a dimostrare efficacia e sicurezza) ma, dai “dati rassicuranti su bambini fino a 12 anni” (quelli che non abbiamo ricevuto) si sarebbe visto che Hexyon funziona come altri vaccini simili.

Aifa fa capire che le indicazioni sono cambiate per una scelta politica:

 “L’obiettivo è stato quello di armonizzare l’indicazione con quella di altri vaccini esavalenti autorizzati a livello europeo (Infanrix Hexa e Vaxelis) e di facilitare l’ottenimento della vaccinazione di rifugiati di età maggiore di 24 mesi”.

PS. Si tenga presente che anche gli altri due esavalenti, Infanrix hexa e Vaxelis, sono raccomandati fino a 36 e 15 mesi.

Ema, dal canto suo, ha risposto precisando subito quanto scritto nella scheda tecnica: “La sicurezza di Hexyon nei bambini di età superiore a 24 mesi non è stata studiata negli studi clinici“.

Ha specificato che “l’uso di questo vaccino dovrebbe essere conforme alle raccomandazioni ufficiali”.

Dopo di che, via libera alle eccezioni.

Abbiamo appreso che, di un vaccino simile, il Vaxelis, entrato in commercio con un limite di 15 mesi di età, il produttore ha subito chiesto un’estensione “arbitraria a 5 anni”. A quel punto, fra Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ed Ema, si è arrivati prima ai 2-3 anni e poi ai 5 anni. (!)

Una trattativa, insomma.

Ema ci spiega che nel caso di Hexyon “Non è stato definito un chiaro limite di età superiore al fine di consentire una certa flessibilità alle autorità sanitarie pubbliche e agli Stati membri di organizzare i programmi di vaccinazione in base alle proprie esigenze, in particolare in vista delle vaccinazioni di recupero di emergenza”.

Così conclude Ema: “Sebbene non esistano dati di età superiore a 24 mesi per Hexyon o di età superiore a 15 mesi per Vaxelis, come indicato nelle rispettive schede, esistono però dati di altri vaccini somministrati in età avanzata sulla base della quale la sicurezza e l’efficacia di Vaxelis e Hexyon possono essere estrapolati”.

Conclusioni nostre. Se manca lo studio scientifico basta “estrapolare i dati da vaccini simili”. Se vi sembra che si tratti di una scienza a uso e consumo, tirata di qua e di là, è solo una vostra opinione e le opinioni non contano.

Chissà cosa dirà, il professor Pier Luigi Lopalco, epidemiologo scientificamente corretto, che, sul suo sito dedicato a smentire le cretinate dei ciarlatani in fatto di vaccini, qualche mese fa aveva dichiarato che “usare gli stessi vaccini al di fuori del range di età per cui sono stati disegnati e clinicamente testati è inutilmente rischioso.” Questa opinione gli serviva per confutare la possibilità di introdurre vaccinazioni personalizzate, “un comportamento privo di ogni logica medica, oltre che di qualsiasi evidenza scientifica”.  Cliccate qui, ultimo capoverso.

Morale: è rischioso o non è rischioso?

 

Qui la risposta di Aifa:

Hexyon è un medicinale approvato con procedura centralizzata e tutte le variazioni all’autorizzazione all’immissione in commercio vengono gestite da EMA (European Medicines Agency). La modifica relativa al limite superiore dei 24 mesi è stata ritenuta accettabile principalmente sulla base delle seguenti considerazioni:
-i dati clinici dimostrano un profilo di sicurezza di Hexyon comparabile con quello di altri vaccini combinati contenenti antigeni di pertosse, quali Pentavac/Pentaxim. I dati di farmacovigilanza disponibili per Tetravac e Pentavac sono rassicuranti circa il profilo di sicurezza di questi vaccini quando somministrati a bambini tra i 2 ed i 12 anni;

– oltre 10 milioni di dosi di Hexyon/Hexacima/Hexaxim (stesso prodotto con nomi diversi) sono state distribuite a livello mondiale e i dati di farmacovigilanza post-marketing non ha no evidenziato safety concern (preoccupazioni per la sicurezza) in soggetti che hanno ricevuto i vaccini esavalenti oltre i 2 anni di età;
-anche se l’efficacia (immunogenicità) oltre i 24 mesi non è stata valutata in studi clinici, i risultati generati nella popolazione fino a 24 mesi sono ritenuti estrapolabili ai bambini più grandi, poiché è generalmente accettato che la maturazione del sistema immunitario sia un processo continuo a partire dalla nascita.

L’obiettivo è stato quello di armonizzare l’indicazione con quella di altri vaccini esavalenti autorizzati a livello europeo (Infanrix Hexa e Vaxelis) e di facilitare l’ottenimento della vaccinazione di rifugiati di età maggiore di 24 mesi, in accordo con le raccomandazioni dell’European Centre for Disease Control and Prevention (ECDC).
In sintesi, sebbene non siano stati generati dati in pazienti >24 mesi, non ci sono indicazioni che il sistema immunitario più maturo dei bambini più grandi possa rispondere in maniera meno efficiente alla vaccinazione. Inoltre, i dati di farmacovigilanza disponibili non evidenziano segnali di sicurezza legati alla somministrazione di vaccini di combinazione contenenti antigeni acellulari della pertosse in bambini fino a 12 anni. Pertanto la proposta di rimuovere il limite massimo di 24 mesi è stata accettata.

 

Qui la risposta di Ema:

Before responding to your questions in greater detail, it is perhaps worthwhile to explain the role of the European Medicines Agency (EMA) in the greater context of vaccination, to help understand how the various authorities and institutions on national and European level interact.

EMA’s role as a medicines regulator is to assess the quality, safety and efficacy of medicines, including vaccines and to decide whether or not these medicines can be authorised for use in the EU. As part of the evaluation EMA produces comprehensive information about the risks and the benefits of vaccines which are available to the policy makers at Member State level to support their decision-making about national vaccination programmes, including aspects such as vaccination schedules or covered populations. This information is of course also available to doctors and patients and carers to support individual benefit-risk assessments of vaccination.

In response to your concrete questions, it is important first of all to underline that the sentence “The safety of Hexyon in children over 24 months of age has not been studied in clinical trials” is included in the product information in section 4.8., please find here a link to the document.

Hexyon is approved in the following indication:

Hexyon (DTaP-IPV-HB-Hib) is indicated for primary and booster vaccination of infants and toddlers from six weeks of age against diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis and invasive 3 diseases caused by Haemophilus influenzae type b (Hib). The use of this vaccine should be in accordance with official recommendations.

Initially Hexyon was indicated for use in children from 6 weeks to 24 months of age. Subsequently another similar vaccine was approved, Vaxelis, for which the company initially proposed an arbitrary upper age cut off of 5 years of age. Upon assessment of the data for Vaxelis, the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) preferred to replace an upper age cut off in the indication with the child group that should be vaccinated, i.e. infants and toddlers. Infants and toddlers indicate approximately children from 0 to 2-3 years of age. This approach means that the vaccines is indicated for use in infants and toddlers only, and not before 6 weeks of age (due to lack of efficacy). A clear upper age limit was not defined in order to allow some flexibility to individual public health authorities and member states to organise vaccination schedules according to their own needs, especially in view of emergency catch-up vaccinations. Although there is no data above 24 months of age for Hexyon or above 15 months of age for Vaxelis, as indicated in the respective SmPC, still there are data with other vaccines at older ages based on which safety and efficacy of Vaxelis and Hexyon can be extrapolated.

This is an extract from the CHMP assessment report for Vaxelis where this discussion is summarised:

During evaluation, the Applicant (i.e Sanofi Pasteur) was asked to consider data obtained with similar vaccines (hexa-penta-quadrivalent) with a particular focus on the safety and age indication of the paediatric diphtheria dosage in children above the age of 2 years, for which a waiver was granted. The Applicant clarified that DTaP (diphtheria-tetanus-acellular pertussis) and DTaP-IPV (diphtheria-tetanus-acellular pertussis-inactivated poliovirus) vaccines, which contain quantities of diphtheria toxoid similar to the amounts in Vaxelis, are registered in multiple countries for use from infancy through 6 years of age. Two DTaP-IPV vaccines are registered in Europe for use through 12 years of age. Routine pharmacovigilance data provide reassurance of acceptable safety profiles when these vaccines are administered to children beyond 2 years of age.
The CHMP found these considerations could be acceptable to extrapolate use of the vaccine in emergency catch-up vaccinations of older children (in accordance with official recommendations), but not sufficiently robust to identify a specific age cut off for an indication above 2 years of age. Hence based on the above the following indication was agreed:
Section 4.1
Vaxelis (DTaP-HB-IPV-Hib) is indicated for primary and booster vaccination in infants and toddlers from the age of 6 weeks against diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis and invasive diseases caused by Haemophilus influenzae type b (Hib)up to the fifth birthday.
The use of Vaxelis should be in accordance with official recommendations.

Therefore in response to your third question, please note that there are no studies which directly compare Hexyon or Vaxelis to previously authorised DTaP and DTaP-IPV vaccines, such as Pentavac or Tetravac. DTaP and DTaP-IPV vaccines, which contain quantities of diphtheria toxoid similar to the amounts in Vaxelis and Hexyon, are registered in multiple countries for use from infancy through 6 years of age. Two DTaP-IPV vaccines are registered in Europe for use through 12 years of age. Routine pharmacovigilance data provide reassurance of acceptable safety profiles when these vaccines are administered to children beyond 2 years of age.
This allows the experts to reasonably conclude that Hexyon, Vaxelis and Infanrix hexa have similar profiles of acceptable safety even above 2 years of age, so that there is no need to restrict the indication. It is the role of Public Health Authorities in each Member States to recommend a specific vaccination strategy based on the need of that country.

Please note that immunogenicity in older ages was never under discussion for Hexyon, Infanrix Hexa and Vaxelis, as this can be inferred from the available data for these vaccines.
Also, note that the safety of medicines is not just investigated by means of double blind studies, which are usually requested pre-authorisation. The safety of a product is also evaluated continuously after authorisation via routine pharmacovigilance or other safety studies as deemed appropriate by the relevant authorities.

EMA has a number of public information sources that you may wish to consult.

·         European Public assessment Report (EPAR): for every medicine EMA evaluates through the centralised procedure, the Agency publishes product information, a lay summary for the public, and the scientific discussion containing a summary of the key data submitted by the company and the conclusions reached by the Committee of Human Medicinal Products (CHMP) on their assessment of the company’s data. This includes the paediatric studies submitted under article 46 of the Paediatric regulation. Please find here the link to Hexyon EPAR.
·         European database of suspected adverse drug reaction reports: On this website you can view data on suspected side-effects, also known as suspected adverse drug reactions, for authorised medicines in the European Economic Area (EEA), including Hexyon, in all EU languages.

With regards to your question on how many doses of Hexyon have been distributed, we can clarify the following:

Specifically for Hexyon, a total of almost 13 million doses have been distributed worldwide cumulatively since vaccine authorisation until the breaking point of the latest PSUR (17 April 2016) under the 3 trade names Hexyon/Hexacima and Hexaxim.
Assuming that vaccinees may have received from 1 to 4 doses in accordance with the recommended schedules, the estimated number of vaccinees who received these vaccines is between 3 million and almost 13 million cumulatively until April 2016. These data concern the use of the vaccine within the age range recommended in the SmPC, i.e. infants and toddlers. For a complete breakdown per country I suggest you contact the individual National Health Authorities.